7月27日，2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇在京舉辦。圖為2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國斯坦福大學(xué)教授Thomas C. Südhof作主題演講，主題目為《干細(xì)胞分化來源的神經(jīng)元作為轉(zhuǎn)化神經(jīng)學(xué)的工具》。

　　經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì)主辦，賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Thomas C. Südhof在論壇上作主題演講。他指出，如何利用人類神經(jīng)源獲得不同的干細(xì)胞作為一種工具，是當(dāng)前最為前沿的科學(xué)技術(shù)研究。他在演講中分享了和賽爾集團(tuán)在人類肌體、基因等方面的干細(xì)胞技術(shù)合作研究，解讀了如何干預(yù)治療自閉癥、老年癡呆癥及帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)病變，以及如何利用IPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞解析人類患病機(jī)理等豐富內(nèi)容。

　　以下為演講全文：

　　大家早上好。非常激動(dòng)，我剛才聆聽了幾位領(lǐng)導(dǎo)的致辭以及演講，而且他們也提到了我，事實(shí)上我感受到了他們的熱情和盛情，我也感受到了中國的友好。在中國，人們都希望能夠不斷的發(fā)展，不斷的推動(dòng)科學(xué)的進(jìn)步，尤其是推動(dòng)中國的科學(xué)能夠到達(dá)一個(gè)國際化的標(biāo)準(zhǔn)。我本人作為一個(gè)科學(xué)家有這種使命，我也希望能夠看到我們所進(jìn)行的這些研究能夠給人們帶來實(shí)實(shí)在在的福利，我今天要做的就是和大家一起來分享，我們所進(jìn)行的一些最基本的研究和方法。能夠把這些科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為具體的成果帶給人民，給大家分享一下干細(xì)胞分化來源轉(zhuǎn)化神經(jīng)元的工具治療這些疾病，我分享的可能會(huì)涉及到這些細(xì)節(jié)大家不一定感興趣，但是我希望大家可以從我的演講中獲得一些益處，因?yàn)槲乙�分享一些比較細(xì)節(jié)性的科學(xué)知識。

　　我們要分享的這些最基本的信息就是人類的這些疾病仍然挑戰(zhàn)著我們的生存，有時(shí)候不知道這些人類疾病根本性的問題，人們?yōu)槭裁磿?huì)生病以及人們生病的時(shí)候需要科學(xué)以及這些基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步來治療這些疾病。這是我要分享的一個(gè)最基本的信息，也是讓大家相信生物醫(yī)學(xué)的益處。如果我講的跑題或者太細(xì)節(jié)希望大家可以提醒我，我希望大家能夠同意我的觀點(diǎn)，能夠和我一起來研究這些不同的科學(xué)方式和科學(xué)方法�？赡苡幸恍┗�礎(chǔ)科學(xué)的知識是非常有用的，因?yàn)槲覀兿Ｍ�大家能夠了解人類的肌體體為什么會(huì)生病以及我們能夠如何更好更加科學(xué)的治療這些疾病。

　　這樣一個(gè)國際盛會(huì)背景下，關(guān)系到我們最前沿的科學(xué)技術(shù)研究，如何利用人類神經(jīng)源獲得不同的干細(xì)胞作為一種工具。我不會(huì)告訴大家我們要講這些科學(xué)性、技術(shù)性的研究，我也不會(huì)分享太多技術(shù)性的細(xì)節(jié)。希望政府幫助我們推動(dòng)這些科學(xué)研究，我今天只是單純分享這些科學(xué)知識，希望大家喜歡這些科學(xué)的知識。

　　首先是技術(shù)，我們目前所開發(fā)的這些技術(shù)，是跟賽爾集團(tuán)及莫里森教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作，進(jìn)一步跟大家分享這些結(jié)果，我們?nèi)绾卫�用這些最新前沿的技術(shù)更好利用人類肌體以及基于人類基因更好研究人類為什么患自閉癥等疾病，最后在我演講的最長的部分，會(huì)跟大家分享我們?nèi)绾谓庾x及干預(yù)治療自閉癥，老年癡呆癥，及帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)病變，如何利用IPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞解析人類患病機(jī)理。結(jié)合權(quán)威科學(xué)雜志研究結(jié)果，總結(jié)了我們本文的成果。之前研究表明，患者接受IPS誘導(dǎo)全能干細(xì)胞治療后，對這些細(xì)胞進(jìn)行科隆，IPS在不同的患者體內(nèi)有很大的個(gè)體差異，我們希望分析不同患者體內(nèi)的IPS細(xì)胞，讓大家更好地理解IPS細(xì)胞以及利用IPS細(xì)胞治療疾病的方法。我們首先要明白這些患者的基因背景、遺傳背景，以便分析人類的這種基因?yàn)槭裁磿?huì)發(fā)生突變，了解其變異的原因。通過多方的合作研究，我們開發(fā)出了一種能夠讓我們從非神經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)出神經(jīng)元的方法，這樣可以進(jìn)一步加速加速獲取神經(jīng)元細(xì)胞。我們通常以纖維元細(xì)胞作為材料，利用大數(shù)量的神經(jīng)纖維元細(xì)胞質(zhì)取這些神經(jīng)元細(xì)胞，通過科學(xué)不斷發(fā)展我們可以看到所生產(chǎn)出來這些神經(jīng)元細(xì)胞，大家可以看到這些幻燈片上顯示的神經(jīng)元細(xì)胞，他們通過非神經(jīng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化實(shí)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)化、分化我們可以利用轉(zhuǎn)錄最后實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的獲取，從非神經(jīng)元細(xì)胞獲取的神經(jīng)元細(xì)胞功能強(qiáng)大，和人體原有的神經(jīng)元細(xì)胞一模一樣，有正常神經(jīng)元的的特性，具備神經(jīng)信號傳遞功能。我們希望利用神經(jīng)元以外的原材料質(zhì)取神經(jīng)元細(xì)胞，也就是IPS細(xì)胞以及ES細(xì)胞，利用這種不同非神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)取神經(jīng)元細(xì)胞，近些年也有很多此類的論文研究，即如何利用ES或者IPS細(xì)胞，利用單轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)這些細(xì)胞的再生。從ES或者IPS細(xì)胞里面讓它轉(zhuǎn)化為成為神經(jīng)元。然而，這些通過介質(zhì)獲取的神經(jīng)元細(xì)胞不會(huì)是完美的，不會(huì)是成熟的，需要我們不斷培養(yǎng)它，但是這個(gè)方法有個(gè)很大優(yōu)勢，你可以生產(chǎn)出大量的神經(jīng)元，而且它的效率很高，可以在很短時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出大量的神經(jīng)元細(xì)胞。

　　跟大家分享一些數(shù)據(jù)，這里顯示突出傳遞基底的效率，利用三種不同細(xì)胞以及它的神經(jīng)元細(xì)胞不同特性進(jìn)行證明。神經(jīng)元細(xì)胞特性首先突出傳遞，也就是說人腦這些神經(jīng)元細(xì)胞信息如何傳遞，如何通過不同的信號來進(jìn)行傳遞，信號有可能會(huì)被阻斷，另外也需要這些神經(jīng)元細(xì)胞作出信號的反應(yīng)，與此同時(shí)，還要保證這些信息傳遞在短期內(nèi)是具有一定的可塑性�；�于這些目的，這些神經(jīng)元細(xì)胞他們是正常的，在培養(yǎng)過程中他們這些神經(jīng)元是很正常的，利用這樣的技術(shù)我們可以在很短的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出大量的神經(jīng)元細(xì)胞。

　　下面跟大家介紹兩個(gè)不同的項(xiàng)目。我們就是專門使用了這個(gè)方法，可以幫助我們更好地了解兩種疾病，這兩種疾病正是我們社會(huì)所面臨非常重大的挑戰(zhàn)，就是自閉癥和老年癡呆癥，我們目前還沒有完全理解這兩種疾病發(fā)病機(jī)理，但是我們已經(jīng)取得了一些進(jìn)步。首先與自閉癥相關(guān)的變異，人類基因科學(xué)方面我們有了進(jìn)一步的發(fā)展，有的基因序列有了了解，對人類基因有了更加深刻的了解。在過去我們對人類的基因并不是那么的熟悉，但是對于基因組序列的測試我們更好了解到人類基因，尤其是與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的基因，我們現(xiàn)在有了更深入的理解，尤其是包括有這個(gè)自閉癥以及阿爾茨海默癥以及這些分裂疾病等等。這些會(huì)出現(xiàn)影響病人溝通交流以及語言障礙和刻板的重復(fù)幸福，因?yàn)樽蚤]癥給我們帶來了巨大的個(gè)人社會(huì)經(jīng)濟(jì)方面的負(fù)擔(dān)，對于自閉癥發(fā)病機(jī)理，對于自閉癥個(gè)人理解的利用是非常有限的，我們會(huì)思考這個(gè)自閉癥本身除了是疾病之外到底是由何發(fā)生的，我們需要進(jìn)一步的加深對自閉癥的理解。當(dāng)前在這些方面取得重要有意義的進(jìn)步在于。我們發(fā)現(xiàn)很多基因與自閉癥相關(guān)的，這篇論文當(dāng)中就展示出來了至少是有61個(gè)基因與自閉癥息息相關(guān)，我們會(huì)思考到底是怎樣的基因發(fā)生的突變，到底哪里出錯(cuò)了，我們到底可以怎樣進(jìn)行干預(yù)改變自閉癥，治療自閉癥。我們?nèi)绻麨榱双@得非常準(zhǔn)確的信息，對于基因?qū)W家來說我們主要做是做圖譜的測試和分析，尤其對于基因網(wǎng)絡(luò)以及結(jié)構(gòu)的分析加深了解，在這里你可以看到有各種各樣的基因組的名稱，當(dāng)然這些名稱不需要大家記住，我想說非常重要的一點(diǎn)是：這幾組基因當(dāng)中，多年以來一直致力于研究的基因組，我們發(fā)現(xiàn)有一些基因他們其實(shí)在生物上是密切相關(guān)的，比如說像一些基因相關(guān)性比較強(qiáng)，有一些基因組關(guān)系是非常微弱的，甚至我們根據(jù)生物來解釋并沒有辦法解釋得通。所以在這些方面我們通過的進(jìn)一步的分析，對自閉癥生物學(xué)有更加深的理解，尤其有幾組基因與自閉癥形成是息息相關(guān)的。而在我們的研究過程中，我們對一系列的與神經(jīng)疾病息息相關(guān)的基因。我們研究的問題就是希望找到在這樣特定基因組當(dāng)中，尤其是與自閉癥與阿爾茨海默癥或者與精神分裂癥相關(guān)的基因組到底是由何發(fā)生的，他們到底是因?yàn)樽儺愃�產(chǎn)生還是因?yàn)槠渌�的原因所產(chǎn)生的，我們就需要使用剛才大家所說的，我們要用iN細(xì)胞與一些傳統(tǒng)的基因?qū)W研究的方法聯(lián)合起來，共同生成一些干細(xì)胞，做這些基因進(jìn)一步的研究。

　　在這里，培養(yǎng)出來了兩類干細(xì)胞。這兩類干細(xì)胞分別是NSK1和CKO以及CKR可以幫助我們進(jìn)一步了解到底是由那些引起了基因的變化，尤其是引起了基因變異的變化。通過這種方法，我們就可以去生產(chǎn)出來人類的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元是有一定的功能。它還可以展現(xiàn)出來Ngn2的表達(dá)，這些表達(dá)當(dāng)然可以有一系列的功能性，它可以幫助我們進(jìn)一步的了解不同的表形。

　　生物的角度進(jìn)行分析的時(shí)候，我們發(fā)現(xiàn)他們也可以在整個(gè)的表形的變化方面，尤其是在突出的強(qiáng)度方面其實(shí)是呈現(xiàn)了下降的趨勢，如果是有不同孤立的刺激元所刺激的話引起變化，這樣一個(gè)下降的趨勢其實(shí)可以幫助我們，當(dāng)我們刺激了刺激元之后，經(jīng)過幾次刺激之后會(huì)逐漸向正確響應(yīng)。到底怎么樣會(huì)發(fā)生一些響應(yīng)，我們需要進(jìn)行多次刺激。當(dāng)我們獲得這個(gè)結(jié)果之后發(fā)現(xiàn)非常有意思，把這些結(jié)論寫在論文當(dāng)中來發(fā)表。除了我們有發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)之外可能還有一些其他的原因，我們在干細(xì)胞領(lǐng)域還會(huì)進(jìn)一步的往下研究，我們也希望通過神經(jīng)元進(jìn)一步的進(jìn)行研究。為了進(jìn)一步推進(jìn)我們的研究，我們用了傳統(tǒng)的方法做實(shí)驗(yàn)，得到結(jié)果是一樣的，這就證明了我們通過神經(jīng)元研究的方法是一個(gè)非常有效的方法。舉這個(gè)例子是想向大家展示我們可以怎么樣通過使用iN細(xì)胞來分析疾病的發(fā)病機(jī)理以及疾病生成原因，也許我們看到了與這種精神神經(jīng)性疾病相關(guān)的變異，可以通過生成神經(jīng)元在不同的刺激之下，到底怎么樣使用iN細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。尤其是我們可以了解不同的神經(jīng)精神性疾病的發(fā)病機(jī)理，可以幫助我們進(jìn)一步的探索疾病發(fā)病的機(jī)理，從而幫助我們找到應(yīng)對疾病的方法。

　　剛才給大家介紹到的自閉癥以及精神分裂癥一樣，我主要想給大家介紹一下基因的方法更好地了解阿爾茨海默癥。目前對于阿爾茨海默癥有所了解，但是并沒有找到最終解決方法，尤其是當(dāng)前老齡化社會(huì)當(dāng)中，阿爾茨海默癥更是一項(xiàng)巨大的社會(huì)挑戰(zhàn)。具體來說，可以用非常簡單的方式給大家介紹一下為什么會(huì)有這個(gè)阿爾茨海默癥，它的基因方面的一些風(fēng)險(xiǎn)因子到底是什么？主要就是在人體當(dāng)中有APP和早老素它的變異出現(xiàn)會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，引發(fā)衰老產(chǎn)生。另外，有一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)我們稱之為ApoE，有三種，分別是ApoE1、ApoE2、ApoE3。這三個(gè)變種如果出現(xiàn)的話也會(huì)對阿爾茨海默癥產(chǎn)生巨大的作用。第三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子還有多態(tài)性的變異，在阿爾茨海默癥病人身上體現(xiàn)明顯。這些變異會(huì)帶來一些明顯影響。簡而言之，這些幻燈片給大家簡要介紹了阿爾茨海默癥一些最主要的基因風(fēng)險(xiǎn)因子，尤其是我們的APP和早老素是非常重要的因素，還有ApoE的三大變種。我想給大家強(qiáng)調(diào)一下ApoE，我做這些方面研究的時(shí)候我們免疫脂知道這一點(diǎn)。我對ApoE非常有個(gè)人的興趣，ApoE的主要功能可以在血液中促進(jìn)膽固醇在目標(biāo)器官當(dāng)中的吸收。ApoE的功能是非常重要的，而且它也與膽固醇相關(guān)的疾病息息相關(guān)。與此同時(shí)，ApoE其實(shí)也是在大腦的新型膠質(zhì)洗中非常豐富，我們知道血管之外沒有血液，ApoE在大腦當(dāng)中新型膠質(zhì)細(xì)胞中含量巨大。我們發(fā)現(xiàn)ApoE與阿爾茨海默癥息息相關(guān)，之前我發(fā)表了一篇論文，其中專門講到了25年以來阿爾茨海默癥的研究變化。當(dāng)時(shí)的研究當(dāng)中講到了ApoE從基因上面來說就是與阿爾茨海默癥息息相關(guān)的，而且有大量的病人他們?nèi)绻�在較早的年紀(jì)就開始出現(xiàn)阿爾茨海默癥癥狀的話，他們的ApoE含量是比較大的，因此ApoE其實(shí)是在血液當(dāng)中可以促進(jìn)蛋白質(zhì)的吸收，它會(huì)促進(jìn)我們在整個(gè)的過程中，因?yàn)樗�具有受體和質(zhì)體當(dāng)中的結(jié)構(gòu)，它有一個(gè)右圖所示的功能，ApoE會(huì)在兩個(gè)不同的類型當(dāng)中推動(dòng)、吸收。ApoE2和ApoE3當(dāng)中在病人含量當(dāng)中是非常大的，他們在成病的機(jī)理當(dāng)中也發(fā)揮了非常重要的作用。我們想說，在我們?nèi)祟惿窠?jīng)元當(dāng)中如何使用這個(gè)神經(jīng)元去思考，ApoE到底是不是一個(gè)傳導(dǎo)的分子？我們可以探索。不同的ApoE是否會(huì)在整個(gè)的動(dòng)作形成的過程中展現(xiàn)出獨(dú)特的效力。在這個(gè)項(xiàng)目當(dāng)中，我們也用了同樣的方法，即剛才已經(jīng)提到的方法，實(shí)現(xiàn)生成人類神經(jīng)元，那么我們用了Ngn2生成人類細(xì)胞神經(jīng)元。我們對這種細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，我們來分析膠質(zhì)蛋白生產(chǎn)出數(shù)噸的膠質(zhì)蛋白，我們希望可以找到從之前所謂纖維元細(xì)胞生產(chǎn)出來神經(jīng)元細(xì)胞，他們在不同的培養(yǎng)環(huán)境中是否能夠幸存下來。大家可以看到利用MES這種培養(yǎng)方式，里面所有的Glia可以幸存下來，通過這樣的研究方法我們可以分析膠質(zhì)蛋白的特性，如果你用這種培養(yǎng)皿或者利用MEFs這種方法，事實(shí)上我們之前研究中是沒有采取這么多的分析方法，但是我們可以分析這些膠質(zhì)蛋白對于這種神經(jīng)元信號傳遞的這種重要性，它可以激活人體神經(jīng)元細(xì)胞的這種信號傳輸，有的時(shí)候我們需要考慮到這些受體的信號的反應(yīng)機(jī)制，這些細(xì)胞內(nèi)部首先就會(huì)接收到這些信號，這些信號會(huì)不停的增強(qiáng)，最重要的一點(diǎn)就是說我們要看到在這張圖上，我們是分析了這種機(jī)酶的重要性，我們可以發(fā)現(xiàn)不同膠質(zhì)蛋白的變體，它可以從很大程度上來增強(qiáng)這些神經(jīng)元細(xì)胞的信號。在分析這些細(xì)胞的時(shí)候，大家可以看到我們要考慮到這些受體的結(jié)合，因?yàn)锳poE也就是說膠質(zhì)蛋白它的接收器，它有時(shí)候它的活力可能會(huì)受到影響，在底部我們可以看到有一些地方是被阻斷，通過這些實(shí)驗(yàn)?zāi)z質(zhì)蛋白可以激活這些信號的傳遞。這樣的話這些積極的信號傳遞在不同的這些膠質(zhì)蛋白的變體中它的這種信號傳遞的強(qiáng)度也是不一樣的。

　　通過這種不同的膠質(zhì)蛋白的變體可以增強(qiáng)這些信號的傳遞，我們可以看到ApoE第四個(gè)變體，跟ApoE2跟ApoE3更強(qiáng)，我們需要分析在未來可以給我們那些啟示，參與到這種信息傳遞過程中的分子他們的特性是什么，我們知道如何可以實(shí)現(xiàn)這些信號的傳遞。

　　我的演講時(shí)間已經(jīng)快結(jié)束了，要分析的技術(shù)性細(xì)節(jié)太多。我想說我們可以利用非常具體的操作方式，把某些分子進(jìn)行分離，來分析這些不同的神經(jīng)元細(xì)胞之間的信號傳遞。這樣的話可以保護(hù)人體中的這些機(jī)酶，保護(hù)這些信息能夠得到激活，保證這些信號能夠激活。這樣的話，能夠保證信號有效的在神經(jīng)元細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞。這樣的話，我們也可以來衡量不同的膠質(zhì)蛋白對于信號傳遞的作用。我們需要找到這些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)在哪里，我在這里就不講太多的細(xì)節(jié)了，因?yàn)橹v的太多可能說技術(shù)性比較強(qiáng)更難理解，我想和大家分享的是我們發(fā)現(xiàn)的成果，我們看到這種信號傳遞路徑是按照這樣的方式來傳遞的，ApoE的接收器是在神經(jīng)元細(xì)胞之上，它可以通過膠質(zhì)蛋白進(jìn)行激活。ApoE4可以更好地激活神經(jīng)元細(xì)胞。這特定酶可以來影響到上游以及下游這些信號的傳遞。通過這樣一種信號的傳輸，按照不同等級進(jìn)行傳輸，我們也相信這種信號傳遞的路徑可以顯示出ApoE蛋白對于信號傳遞的作用，這些機(jī)酶它可以來激活這些蛋白質(zhì)的信號增強(qiáng)作用。

　　這張圖數(shù)據(jù)表明的作用：不同的細(xì)胞的作用可以進(jìn)行解構(gòu)，進(jìn)一步的了解它的信號傳遞是從上游得到ApoE膠質(zhì)蛋白的激活，我們剛才也分析了不同的ApoE蛋白激活作用的強(qiáng)弱，但是這張圖上沒有顯示它和阿爾茨海默癥之間的關(guān)系是什么。ApoE4是更好地一種信號激活的分子，要比ApoE2和ApoE3信號激活的效果更好，也就是說ApoE4是我們強(qiáng)烈推薦的用來治療阿爾茨海默癥的�；�于這一點(diǎn)分析，我相信我們需要回到基因這樣一個(gè)等級來進(jìn)行分析。

　　開始的時(shí)候我們也是發(fā)現(xiàn)了基因突變會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默癥，但是通過表明蛋白的這些研究，我們會(huì)研究到底是哪種蛋白質(zhì)導(dǎo)致了阿爾茨海默癥，這是從早期的研究開始的，我們就開始設(shè)想ApoE膠質(zhì)蛋白信號傳遞作用是否在某個(gè)過程中人為的進(jìn)行干預(yù)和操作，是否可以找到某種聯(lián)系，或者說有一種可能性的存在能夠幫助我們來分析不同的ApoE蛋白對這種信號傳遞作用的效果是否不一樣。我們也出版了一些論文來分析膠質(zhì)蛋白對于不同的目標(biāo)受體它的這種作用。其實(shí)這張幻燈片上我們可以看到，首先我們利用ApoE增加了APP的程度，這樣的話通過ApoE所帶來的信號傳遞的作用就增強(qiáng)ApoE4是比ApoE3更加有效，我們之前也分析的ApoE3比ApoE2更加有效，增加神經(jīng)元細(xì)胞的信號傳遞。ApoE的相關(guān)受體通過激活能夠更好的接收這些信息，在底部我們可以看到這些研究的具體數(shù)據(jù)，從表面蛋白接收信號開始來研究這些因素，是哪些因素導(dǎo)致了阿爾茨海默癥，APP在這個(gè)過程中獨(dú)立出來進(jìn)行研究的。膠質(zhì)蛋白ApoE可以和某些疾病相關(guān)，不只是我們所說的阿爾茨海默癥，因?yàn)槲覀冎�道這種信號的傳遞是和轉(zhuǎn)路有關(guān)，我們知道ApoE是和我們某些疾病有一定的聯(lián)系，如果我們可以增加Aβ，我們通過分析可以發(fā)現(xiàn)ApoE是否能夠增加Aβ，而且不同的ApoE3和ApoE4對于這個(gè)增強(qiáng)效果也是不一樣的，所有的這一切都是利用這種信號傳遞的路徑來進(jìn)行分析的。這也是我們之前所說的機(jī)酶的作用性有關(guān)。所有這些研究整合在一起，可以看到從某種程度上解釋了ApoE的信號傳遞效果和APP和Aβ以及和阿爾茨海默癥之間的關(guān)聯(lián)性。最后一個(gè)我要分享的問題是，有什么樣的一種機(jī)理能夠影響到我們對于APP轉(zhuǎn)路的影響。ApoE某種程度上是否可以影響APP的轉(zhuǎn)路以及APP的程度，通過這種信號的增強(qiáng)，通過不同的實(shí)驗(yàn)，我們可以看到利用CPISPRI的映射技術(shù)，可以更好地促進(jìn)ApoE的帶來的轉(zhuǎn)路，利用這樣一種方式我們利用不同的誘導(dǎo)技術(shù)，來研究APP結(jié)合序列在APP促進(jìn)因素里面是否可以跟MNP這些機(jī)酶的活力有一定相關(guān)性，或者說是否會(huì)影響到APP的相關(guān)轉(zhuǎn)路。APP轉(zhuǎn)路以及它的結(jié)合效果是否跟AP1相關(guān)呢？在底部我們進(jìn)行的確認(rèn)，通過這些實(shí)驗(yàn)我們找到了在APP促進(jìn)因素里面會(huì)影響到ApoE對APP轉(zhuǎn)路效果的干預(yù)，通過這一點(diǎn)我們之前所說的Aβ，這樣的話我們可以影響到增加Aβ的程度，從而影響到APP的轉(zhuǎn)路。

　　下一個(gè)問題是：這種序列是否會(huì)對我們誘導(dǎo)產(chǎn)生的機(jī)制相關(guān)？是否會(huì)影響到我們最后的促進(jìn)因素的效果。包括這個(gè)APP轉(zhuǎn)錄，如果一旦發(fā)生這個(gè)突變是否會(huì)影響這個(gè)神經(jīng)元的序列，我們可以看到這個(gè)序列是影響了最后的效果。這個(gè)轉(zhuǎn)路的結(jié)合效果對于ApoE來說，實(shí)際上是非常有趣的及從神經(jīng)學(xué)的角度進(jìn)行研究，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它有時(shí)候要影響到機(jī)酶的產(chǎn)生，痛改ApoE以及ApoE1以及最后APP通過最后研究我們可以看到同樣程度的這種信號激活的作用，利用ApoE轉(zhuǎn)路效果以及ApoE可以促進(jìn)我們之前所說APP轉(zhuǎn)路的效果。MES上面培養(yǎng)的轉(zhuǎn)路細(xì)胞，可以發(fā)現(xiàn)這些信號傳遞的路徑有很多不同的效果，通過不同結(jié)合效果以及這種序列的研究會(huì)影響到APP的轉(zhuǎn)，路也就是說這種Cfos會(huì)轉(zhuǎn)錄這個(gè)，但是由ApoE帶來的轉(zhuǎn)路零分化，通過轉(zhuǎn)因序列影響到這個(gè)最后零分化的效果，這些研究有很多的問題需要處理。可能我無法告訴大家具體的細(xì)節(jié)有多少，在這里我就不再講的比較深入了，有一些幻燈片我會(huì)跳過，但是我想給大家展示一下這其實(shí)也是可以知道這樣的途徑，其實(shí)也是影響APP調(diào)解一個(gè)重要的方式，而且也會(huì)影響APP的水平，直接也影響了阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于時(shí)間的關(guān)系，我不再講一些更加詳細(xì)的內(nèi)容，但是我會(huì)做一個(gè)簡要的總結(jié)，總結(jié)一下在這個(gè)部分我所講的一些主要內(nèi)容。在這里看到ApoE以及ApoE的受體以及其他的分子，可能也會(huì)產(chǎn)生同樣的效果，而ApoE受體一旦被激活之后，可能就會(huì)由DOK來指示它，但是我們知道它會(huì)影響APP的轉(zhuǎn)路，而且會(huì)增加APP的水平，從而可以提高Aβ的水平。而這樣的一個(gè)機(jī)制，其實(shí)可以讓我們看到ApoE的形式會(huì)增加不斷累計(jì)的APPAβ，從而也有可能會(huì)增加相應(yīng)的阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，我們這個(gè)細(xì)胞因?yàn)橛辛薃poE的激活，因?yàn)槲覀儎偛胖v到了ApoE1、ApoE2、ApoE3都與它相關(guān)，我們進(jìn)一步了解一下為什么阿爾茨海默癥一開始會(huì)發(fā)生，它的發(fā)病機(jī)理。從我個(gè)人角度來說，ApoE不同的受體以及不同的變體的形式，其實(shí)會(huì)對我們的ApoE4、ApoE3以及ApoE2有不同的效力，而且我們的途徑是比較類似的。所以可以看到有可能是APP變異導(dǎo)致整個(gè)阿爾茨海默癥的產(chǎn)生，包括我們可以通過了解到APP整個(gè)轉(zhuǎn)路的原因以及途徑，從而進(jìn)一步探尋阿爾茨海默癥的發(fā)病原因，我相信APP肯定與這個(gè)疾病息息相關(guān)的，而具體的一些機(jī)制以及一些具體的關(guān)系，目前我們還并不清楚。

　　最后，我想以下面的這張幻燈片結(jié)束我的發(fā)言，因?yàn)槲业臅r(shí)間已經(jīng)超時(shí)了。

　　總結(jié)一下我的發(fā)言：在我的發(fā)言當(dāng)中首先講到了我們到底采用什么樣的方式，比如說利用了人類神經(jīng)元作為一種工具探索疾病的發(fā)病機(jī)制。第二部分，以自閉癥的研究作為例子我們通過相應(yīng)的方法獲得的發(fā)現(xiàn)。此外，我們也了解到ApoE在大腦當(dāng)中的機(jī)制，從而更好地了解在我們的生物學(xué)的發(fā)病機(jī)理上到底是起到了怎樣的作用和最新的進(jìn)步。我想，再次感謝大家，而且我也要感謝其他的貢獻(xiàn)者，包括阿瓦、周波、張映山、托馬斯登口等等他們都是我的合作者，還有我們項(xiàng)目其他合作人員，我們采用了其他方法路徑使用iN細(xì)胞，以及我要感謝麥瑞斯堡林以及他的實(shí)驗(yàn)室，再次感謝大家，謝謝。